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年首届AACR线上会议已经圆满举行，小编为您精心整理了本届会议胰腺癌免疫治疗进展。已有数据显示PD1抑制剂单药治疗胰腺癌中几乎无效，PD1抑制剂免疫联合治疗胰腺癌仍值得探索。本次会议共报道了三项胰腺癌免疫治疗研究，均为PD1抑制剂联合新靶点药物。
CXCL12抑制剂NOX-A12联合派姆单抗在微卫星稳定、转移性结直肠癌或胰腺癌患者中的1/2期研究
研究背景
多项研究发现趋化因子CXCL12在肿瘤细胞增殖、转移及血管生成过程中发挥重要作用。NOX-A12是CXCL12的抑制剂，它可以阻止CXCL12与受体CXCR4和CXCR7的结合，阻止CXCL12在组织中浓度梯度的形成。
研究设计
11例晚期结直肠癌和9例晚期胰腺癌患者被纳入研究，结直肠癌在既往治疗进行了5线及以上、胰腺癌患者经历3线以上治疗。患者入组前进行NOX-A12单药治疗，mg，每周2次一次，之后NOX-A12mg/次与派姆单抗mg/次联合用药，每3周一次，直到患者疾病进展或不耐受。95%的患者对末次既往治疗的最佳缓解为疾病进展。该研究主要评估NOX-A12的药代动力学，单药和联合方案的安全性和有效性。
研究结果
1.安全性：AE图谱与派姆单抗图谱或基础疾病图谱具有可比性，4级AE没有报道，1例由于疾病进展产生5级AE致死，7例AEs与NOX-A12有关，1例SAE腹泻。
2.疗效数据：10例患者存活期长于3个月，80%患者生存期长于24周，60%长于36周。ORR没有统计到。mPFS为1.87个月，6个月OS42%和12个月OS22%。
3.组织标本检测结果：显示NOX-A12会诱导T细胞浸润肿瘤细胞，两周NOX-A12单药治疗发现一半患者诱导出Th1细胞因子(IL-16IFNγ,IL-2)。比较NOX-A12单药治疗前后肿瘤活组织检查，发现在NOX-A12诱导产生Th1型细胞因子反应的患者亚组中，T细胞趋向于(i)聚集和(ii)向癌细胞迁移。
研究结论
在联合治疗中使用NOX-A12和派姆单抗进行治疗，该研究部分结果是25%的患者病情稳定，35%的患者延长了治疗时间。在晚期癌症患者中，联合治疗的安全性与派姆单抗一致。
FAK抑制剂Defactinib联合派姆单抗和吉西他滨治疗晚期癌症患者的I期研究：胰腺导管腺癌患者的经验
研究背景
黏着斑激酶(FAK)是年发现的一种胞浆酪氨酸激酶。整合素与细胞外基质的结合会触发FAK自磷酸化，从而激活多个信号通路。FAK自身磷酸化在多种癌症类型中升高，和FAK信号诱导免疫抑制微环境。FAK通路在PDAC(pancreaticductaladenocarcinoma）中持续过度激活，FAK信号与临床预后不良有关。已知MSSPDAC（microsatellitestable，微卫星稳定)对PD1单药耐药。PDAC小鼠模型显示FAKi+抗PD-1+吉西他滨联用可以显著延长生存期。Defactinib(Verastem)是一种口服、一般耐受性良好、强效ATP竞争性FAK抑制剂。
研究设计
本项研究有剂量递增队列（3+3设计）和剂量扩展队列（每组N=10）。剂量递增队列中有5个剂量水平和有吉西他滨适应症的难治性实体瘤。剂量扩展队列均为转移性PDAC患者，分为两组，维持组（一线吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇稳定至少4个月）和难治性组（二线或二线以上）。
研究结果
1.有效缓解率
?截至年1月，2例患者仍在参加研究。PR患者患有MSS疾病。
?1例SD患者因其他医学问题退出研究，而其他SD患者因疾病进展退出研究。
?中位治疗时间：4.6个月。
2.患者生存期
?在难治性PDAC患者中观察到的中位PFS为3.7个月，OS为7.8个月。
?配对活检显示治疗诱导的T细胞和巨噬细胞变化与临床前观察结果一致。
研究结论
本研究结果显示三联药物治疗方案(Defactinib+Gem+Pembro)是一种耐受性良好的治疗方案（ASCO报告过）。在维持治疗组中观察到令人鼓舞的活性，中位治疗时间为4.6个月。在难治性PDAC患者中观察到的中位PFS为3.7个月，OS为7.8个月，证实了该难治性疾病的早期疗效信号。研究中2例持续PR患者患有MSS疾病。配对活检显示治疗诱导的T细胞和巨噬细胞变化与临床前观察结果一致。需要进一步开发基于FAKi的治疗方案。
GB（一种首创的CDIIb调节剂）单药治疗和与PD-1药物联合治疗进展期实体瘤或与化疗联合治疗转移性胰腺癌的Ⅰ/Ⅱ期研究(KEYNOTE-A36）
小编注：这个Poster仅对研究进行了介绍，尚无研究结果。
研究背景
CD11b是一种在髓系细胞（如中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞）上高表达的细胞表面整合素，对细胞粘附和迁移以及吞噬作用至关重要。表达CD11b的MDSCs和M2TAMs的肿瘤内流产生免疫抑制性肿瘤微环境（TEM）与抗PD-1轴治疗抵抗相关。GB是一种首创的CD11b调节剂，可减少MDSCs和TAMs，使M2免疫抑制TAMs复极化为M1表型，并增加体内活化CD8+T细胞的肿瘤浸润。GB抗肿瘤活性在临床前模型中得到证实。这项正在进行的Ⅰ/Ⅱ期研究旨在评价GB单药治疗和与PD1抗体或标准化疗联合治疗已知对IO（Immunotherapy，免疫治疗）耐药的肿瘤类型的推荐Ⅱ期剂量、安全性和药代动力学。
研究设计
GB是一个首创的CD11b调节剂，可破坏多种免疫抑制性骨髓细胞亚群。临床前数据提示GB与其他靶向免疫抑制机制的方法存在差异。临床前数据已显示出GB单药治疗以及与化疗和PD1联合治疗有效。IO-耐药的肿瘤，如PDAC、MSS-CRC(MicrosatelliteStableColorectalcancer，微卫星稳定结直肠癌)、CRPC(CastrationResistantProstateCancer,去势抵抗性前列腺癌）和对IO反应较差的肿瘤：TNBC（Triplenegativebreastcancer,三阴性乳腺癌）、胃癌和食管癌可能都是GB的机会。研究者与MerckCo.,Inc.、GossamerBio,Inc.合作正在研究GB作为单药治疗以及与帕博利珠单抗或化疗联合治疗这些IO耐药肿瘤(NCT)。
总结
胰腺癌对免疫治疗反应率较低，与胰腺癌组织具有大量致密的基质和免疫抑制状态的免疫微环境（TME）有很大关系。本届AACR三项研究中的新药，包括CXCL12抑制剂NOX-A12、FAK抑制剂Defactinib和CDIIb调节剂GB，这三个药物虽然靶点不同，但都是在免疫微环境中发挥着重要调控作用。这些PD1免疫联合新靶点药物治疗胰腺癌研究已显示出初步疗效，给胰腺癌免疫治疗带来了新希望。
胰腺资讯
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