生命科学Lifescience
随着人们的生活方式发生改变，高热量和高脂肪饮食越来越普遍，糖尿病和肥胖等营养代谢性疾病成为了全球人口健康的重大威胁。根据国际糖尿病联盟（IDF）的最新统计数据[1]，全球糖尿病患者突破了5.37亿，每十个人中就有一位糖尿病患者。近年来，我国的糖尿病患病率持续增长，处于糖尿病前期的人口规模巨大，肥胖率更是居高不下。自年起，IDF与世界卫生组织（WHO）将每年11月14日设为“联合国糖尿病日”（WorldDiabetesDay）。年，我们迎来了第15个“联合国糖尿病日”，其主题是“人人享有糖尿病健康管理（AccesstoDiabetesCare）”。
几十年来，广泛而集中的研究工作让我们在理解肥胖和2型糖尿病方面取得了突破性进展。许多研究者探索了肥胖和各型糖尿病的发病机制，也深入研究了肥胖和糖尿病的关系。
在这个特殊的日子，小编特别选荐了一些发表在CellMetabolism与糖尿病和肥胖相关的论文和综述与大家分享，涵盖了能量平衡的总体原则、代谢紊乱的遗传基础，以及相应的药物治疗方法。
胰岛素对肝脏葡萄糖生成的直接和间接控制
人们普遍认为，胰岛素对肝脏葡萄糖生成的急性抑制是通过对肝脏的直接和间接作用来实现的。然而，对于这些作用在生理条件下的相对规模，人们并未达成共识。过去三十年来，虽然科研人员在人类和动物模型中进行了广泛的研究，但针对这两种胰岛素作用模式的结果并不一致。本文回顾了这一领域的研究，发现生理上直接的肝脏胰岛素作用在急性抑制葡萄糖生成方面占主导地位，但也存在通过肝外作用推迟这一过程的二阶调节。作者进一步阐述了关于这些作用的持续时间、主导地位和生理相关性的观点，并讨论了胰岛素在调节脂肪组织脂肪酸代谢和中枢神经系统（CNS）向肝脏信号传导中的新概念，而这些机制正是胰岛素在调节葡萄糖生成过程中发挥的肝外效应。
细胞间线粒体可向巨噬细胞转移，以调节白色脂肪组织的稳态，但该机制在肥胖症中受损
最近的研究表明，线粒体可以在细胞之间转移，以帮助维持代谢受损细胞的生存。然而，细胞间的线粒体转移是否发生在白色脂肪组织（WAT）中、能否调节体内的代谢平衡仍然是未知的问题。本文发现，巨噬细胞在体内从邻近的脂肪细胞获得线粒体，而且该过程定义了一个在转录上截然不同的巨噬细胞亚群。全基因组CRISPR-Cas9敲除筛查结果显示，线粒体的摄取取决于肝素硫酸盐（HS）。采取高脂饮食（HFD）的肥胖小鼠表现出WAT巨噬细胞中较低的HS水平，以及细胞间线粒体从脂肪细胞到巨噬细胞的转移减少。敲除骨髓细胞中的HS生物合成基因Ext1会减少WAT巨噬细胞对线粒体的吸收，从而增加WAT质量，降低能量消耗，并加剧HFD引起的体内肥胖。总之，这项研究表明，脂肪细胞和巨噬细胞采用细胞间线粒体转移作为调节代谢平衡的免疫代谢串联机制，而且这一机制在肥胖症中受损。
丙酮酸激酶控制胰岛素分泌途径的信号传导强度
胰腺β细胞将营养代谢与适当的胰岛素分泌联系起来。本研究表明，丙酮酸激酶（PK）将ADP和磷酸烯醇丙酮酸（PEP）转化为ATP和丙酮酸，即β细胞感知糖酵解和线粒体燃料的基础。定位于质膜的PK足以关闭KATP通道并启动钙的内流。小分子PK激动剂增加了ATP/ADP的比率和钙振荡的频率，并显著增强了胰岛素的分泌。PK通过周期性地剥夺线粒体的ADP来限制细胞呼吸，从而加速PEP的循环，直到膜去极化恢复ADP和氧化磷酸化。本研究结果支持β细胞代谢的分区模型，在这一模型中，PK在局部产生了胰岛素分泌所需的ATP/ADP。动态变化的PK活性让线粒体执行合成和氧化功能，但对葡萄糖氧化没有任何净影响。这些发现提示了一种基于PK激活的潜在糖尿病治疗方法，而目前公认的β细胞功能单一态模型无法预测这一方法。
MiR-是一种来自M2极化巨噬细胞的外源性miRNA，可改善肥胖小鼠的胰岛素敏感性
胰岛素抵抗是2型糖尿病和肥胖的主要病生理缺陷，而抗炎性M2类巨噬细胞在维持正常的代谢稳态方面十分重要。本研究表明，M2极化的骨髓巨噬细胞（BMDMs）会分泌含有miRNA的外泌体（Exos），给予肥胖小鼠Exos能改善其葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性。miRNA载体的缺失会阻碍M2BMDMExos增强胰岛素敏感性的能力。研究人员发现miR-在M2BMDMExos中高度表达，并且在体内和体外都发挥着胰岛素增敏剂的作用。在miRNA耗竭的BMDMs中表达miR-类似物会产生Exos，可以再现M2BMDMExos对代谢表型的影响。Nadk是miR-的一个真靶点mRNA，在调节巨噬细胞炎症和胰岛素信号传导方面发挥作用。综上所述，这些数据表明miR-可能是治疗代谢疾病的一种新的治疗胰岛素增敏剂。
膜结合的二酰基甘油物诱导PKC?介导的肝脏胰岛素抵抗
非酒精性脂肪肝与肝脏胰岛素抵抗（HIR）密切相关；然而，对于连接这些情况的关键脂质种类和分子机制，人们存在广泛的争议。我们开发了一种亚细胞分馏方法，对内质网（ER）、线粒体、质膜（PM）、脂滴和细胞膜中的二酰基甘油（DAG）立体异构体和神经酰胺进行量化。我们发现，肝脏中二酰基甘油转移酶-2的急性敲除（KD）会诱导大鼠的HIR，其原因是PMsn-1,2-DAG的积累，该物质会促进PKC?的激活和胰岛素受体激酶（IRK）-T的磷酸化，导致IRK-Y的磷酸化减少。在出现HIR的人类患者和大鼠中，肝脏PMsn-1,2-DAG含量和IRK-T磷酸化程度较高。在大鼠中，肝脏特异性PKC?KD通过降低IRK-T的磷酸化程度来改善高脂饮食引起的HIR，而肝脏特异性过表达的PKC?激活通过促进IRK-T的磷酸化来引发HIR。这些数据表明，PMsn-1,2-DAGs是激活PKC?的关键脂质库，而肝脏PKC?是介导HIR的充分且必要因素。
通过促进酮体诱导的mTORC1抑制，SGLT2抑制介导了针对糖尿病肾病的保护
SGLT2抑制剂对糖尿病肾病（DKD）患者的具有很强的肾脏保护作用，但这种保护的机制目前尚不清楚。本研究报告称，在高脂饮食喂养的载脂蛋白基因敲除小鼠（一种非蛋白尿DKD模型）受损的近端小管中，由于雷帕霉素复合物1（mTORC1）的机械性靶点过度激活，ATP的生成从脂肪分解（lipolysis）转向酮体分解（ketolysis）依赖。研究人员进一步发现，恩格列净（empagliflozin）提高了内源性酮体（KB）水平，因此使用恩格列净或1,3-丁二醇（一种KB前体）治疗，可以防止小鼠肾脏ATP水平下降和器官损伤。然而，如果生酮作用的限速酶Hmgcs2的基因发生缺失，恩格列净的肾脏保护作用就会被抵消。此外，KB减弱了糖尿病db/db小鼠的mTORC1相关的足细胞损伤和蛋白尿。该研究结果表明，SGLT2抑制相关的肾脏保护是由KB升高所介导的，而KB的升高反过来又纠正了非蛋白尿和蛋白尿DKD中发生的mTORC1过度激活。
腺苷/A2B受体信号具有抗衰老和抗肥胖的潜力
近年来，人口老龄化与肥胖患病率不断升高，慢性非传染性疾病的流行率出现了惊人的增长。本研究表明，神秘的腺苷A2B受体（A2B）在骨骼肌（SKM）和棕色脂肪组织（BAT）中大量表达，因而可能成为对抗年龄相关性肌肉萎缩（肌肉疏松症）和肥胖的靶点。SKM特异性缺失A2B的小鼠表现出肌肉疏松症、肌肉力量减弱、能量消耗（EE）减少，而A2B的药物性激活抵消了这些过程。脂肪组织特异性的A2B消融加剧了衰老相关的过程，减少了BAT中的EE，而A2B的刺激能够改善肥胖。人类A2B的表达与SKM的能量消耗、BAT的活性，以及白色脂肪中生热脂肪细胞的丰度相关。此外，A2B激动剂可以增加人类脂肪细胞、肌细胞和肌肉外植体的EE。从机制上讲，A2B形成了腺苷信号传导所需的异质二聚体。总的来说，腺苷/A2B信号连接着肌肉和BAT，具有抗衰老和抗肥胖的潜力。
糖尿病前期和糖尿病患者的肠道微生物群：一项基于人口的横断面研究
已知的抗糖尿病治疗会产生混杂效应，因此肠道微生物群和2型糖尿病（T2D）之间的联系值得进一步探究。本研究分析了一个发现（n=1,）和验证队列（n=）的肠道微生物群，该队列由从未接受糖尿病治疗的瑞典人组成，并按血糖状态进行分组。研究人员观察到，在葡萄糖耐量受损、合并葡萄糖不耐受和T2D的群体中，其整体的肠道微生物群组成发生了改变，但在空腹血糖受损的群体中，肠道微生物群的组成并未发生改变。此外，在糖尿病前期和T2D组中，部分丁酸盐生成来源的丰度和丁酸盐生成的功能潜力都有所下降。多变量分析和机器学习微生物群模型表明，胰岛素抵抗与微生物群的改变密切相关。因此，本研究表明，在开发预防和/或延缓T2D的精准医学方法方面，肠道微生物群是一个重要且需要考虑的可改变因素。
十小时限时进食可降低代谢综合征患者的体重、血压，以及导致动脉粥样硬化的血脂水平
在动物模型中，限时饮食（TRF）可以预防和逆转代谢性疾病。在人类试点研究中，限时进食（TRE）也可以降低健康人的代谢疾病风险。然而，被诊断为代谢综合征的患者往往需要接受药物治疗，从未有人在动物模型或人类中探究过TRE是否能与药物治疗产生协同作用。在一项单臂配对样本试验中，研究者招募了19名代谢综合征患者，其基线平均每日进食时间≥14小时，其中大多数人正在接受他汀类药物和/或降压治疗。他们接受了为期12周的10小时TRE，即饮食摄入均在自我选择的10个小时内进行。研究发现，这种TRE干预能够改善接受标准医疗护理（包括使用他汀药物和降压治疗）的代谢综合征患者的心脏代谢健康。因此，TRE是一种潜在的有力生活方式干预，可以纳入标准医疗实践中，从而治疗代谢综合征。
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