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组织学分类、分期和病理诊断
NCCNv1
CMGYCK
内分泌选编
神经内分泌肿瘤通常根据原发部位、分期和组织学特征进行再分类。
组织学分类
组织学上，神经内分泌肿瘤根据肿瘤的分化情况（高分化或低分化）和肿瘤级别（1-3级）进行分类。大多数神经内分泌肿瘤归入3大类：高分化、低级别（G1）；高分化、中级别（G2）；和低分化、高级别（G3）。
肿瘤分化程度和肿瘤级别往往与核分裂象计数和Ki-67增殖指数相关。实际上，最常用的组织学分类方案，包括欧洲神经内分泌肿瘤协会和世界卫生组织（WHO）系统，整合了有丝分裂率和Ki-67指数。多个研究已经证实有丝分裂率和增高和Ki-67指数的上升与更具侵袭性的临床病程和更差的预后有关。在大多数情况下，高分化、低级别肿瘤的核分裂象计数＜2/10高倍视野（HPF）和/或Ki-67计数＜3%。高分化、中级别肿瘤通常的核分裂象计数为2-20/10高倍视野（HPF）和/或Ki-67计数为3%至20%。而对于高级别肿瘤，核分裂象计数通常超过20/10高倍视野（HPF）和/或Ki-67计数＞20%。
级别一般根据核分裂象计数和/或Ki-67指数来确定，取两者之中的最高者来定义。但是，在某些情况下，肿瘤可能无法明确归入某一类中。例如，具有低核分裂象计数的形态学上高分化神经内分泌肿瘤根据Ki-67增殖指数可能被归入高级别肿瘤。尽管从技术角度而言会被分为高级别肿瘤，但对于这类病例，治疗决策应采纳临床判断的意见。一个重要的建议是，肿瘤分化情况、核分裂象计数和Ki-67指数均应被写明到病理报告中。这样做可以使主治医师将这些数据融入临床情况中以制定适宜的治疗决策。
肺和胸腺类癌的分类系统在某些方面不同于胃肠胰神经内分泌肿瘤，分类特殊之处在于未包括Ki-67增殖指数，而包括了对坏死情况的评估。高分化的肺和胸腺神经内分泌肿瘤可分为典型（低级别，核分裂象＜2/10HPF，无坏死）和非典型（核分裂象2-10/10HPF，伴或不伴局灶坏死）两种。
低分化神经内分泌癌从细胞学上可分为小细胞或大细胞型，其核分裂象＞10/10HPF。
关于判定肿瘤分级和制定后续治疗决定的最适宜的Ki-67增殖指数的界值依然存在相当的争议。一项针对名高级别胃肠神经内分泌癌患者的回顾性数据库分析提示以铂类为基础的化疗对于Ki-67指数≥55%的患者最有效。这一结果表明比当前推荐的界值更高的Ki-67界值可能更适于划分高级别肿瘤。与此相反，对于低级别肿瘤，一些研究表明当前采用的界值可能太低。一项对来自名胰腺神经内分泌肿瘤患者的数据进行的分析发现5%的Ki-67界值（而不是2%）是最理想的预后指标。一项基于名空肠神经内分泌肿瘤患者的分析同样发现，核分裂象5/10HPF的界值比2/10HPF的界值提供了更优的预后信息。专家组建议，当制定治疗决策时，当前的组织学分级系统更多地作为总的指导原则，与临床判断结合使用。
分期
神经内分泌肿瘤应根据美国癌症联合委员会（AJCC）肿瘤（T）、淋巴结（N）、转移（M）分期系统进行分期。AJCC在其第7版《AJCC癌症分期手册》中引入了其第一个针对神经内分泌肿瘤分类的TNM分期系统。28胃、十二指肠/壶腹部/空肠/回肠、结肠/直肠，和阑尾类癌具有各自独立的分期系统。肿瘤分期与预后的关联已经在对于SEER数据库和国家癌症数据库的分析中被证实。近期一项针对年至年间在莫菲特癌症中心（MoffittCancerCenter）治疗的名空回肠神经内分泌肿瘤患者的分析发现，从I期疾病到IV期疾病，5年生存率分别为%、%、91%和72%，进一步验证了TNM分期系统。但是，应注意的是，该分析也表明，与其它恶性肿瘤不同，原发肿瘤大小和侵犯深度在早期疾病中对生存并无影响。最近针对SEER数据库的名小肠神经内分泌肿瘤患者的分析也报道了类似的结果，该研究在T1和T2肿瘤患者中发现了类似的结果。这些结果均得到了其它分析的支持，证明淋巴结和远处转移的存在情况对生存具有最强烈的影响。
肺和支气管的类癌采用与更常见的肺癌相同的分期方法。与肺癌中的情形一样，肺与胸腺的肿瘤分期越晚，相关的预后情况越差。
第7版《AJCC癌症分期手册》中的胰腺神经内分泌肿瘤的TNM分期系统与外分泌胰腺癌相同。原发肿瘤（T）的区分是基于肿瘤大小和大血管或其它器官的受侵情况（参见指南中的“分期”章节）。一项回顾性分析研究了名于年至年间在莫菲特癌症中心（MoffittCancerCenter）治疗的胰腺神经内分泌肿瘤患者，结果验证了这一分期系统，从I期疾病到IV期疾病，5年生存率分别为92%、84%、81%和57%（P＜0.）。尽管这一研究反应的趋势与以人口为基础的研究相一致，但此研究中的生存率与在以人口为基础的研究中所见的数值相比有显著的升高。例如，在针对胰腺神经内分泌肿瘤的SEER数据库的分析中，转移性疾病患者的5年生存率仅为19.5%。
病理报告
除了组织学分类和分期的信息外，切缘状态（阳性或阴性）和血管或神经周围侵犯情况也应被记录到病理报告中；一些研究已表明这些因素也存在预后意义。
通常，肿瘤是否存在相关的激素分泌亢进的症状（“功能性”或“无功能性”）与其说是组织学诊断的一部分还不如说是临床诊断的一部分。因此，功能状态通常不记录在病理报告中。但是，如果特殊的临床状态提示疾病与肽类激素的组织学证据的相关性对诊疗有益，那么可能需要进行组织化学或免疫组织化学检查并将结果记录于报告中。
其它潜在的预后标志物
嗜铬粒蛋白A（ChromograninA）是一种分泌型蛋白，该蛋白在神经内分泌肿瘤患者中可升高；其水平升高已被证明与更差的预后相关。人们对神经内分泌肿瘤的分子学基础依然所知甚少，更多分子学预后指标依然在研究之中。一项最近的研究发现哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）或其下游靶标的过表达与总生存期的缩短相关，这一结果来自于对份神经内分泌组织样本（15%为胰腺病变；85%为胃肠类癌）的研究。小肠类癌被发现存在周期素依赖性激酶抑制因子，CDKN1B（p27）的频发突变，而已有报道称CDKN1B表达的缺失是胃肠胰神经内分泌肿瘤的一个不良预后因素。基于血液中肿瘤细胞会反映肿瘤更加弥散的观点，人们已经将循环肿瘤细胞（CTC）作为可能的预后标志物加以研究。最近的一项研究发现，在起源于不同原发部位的不同程度的治疗前转移性神经内分泌肿瘤患者中，7.5mL血液中存在一个或更多的CTC与更差的无进展生存率（PFS）和总生存率（OS）有关。
但是，在这些以及其它新的分子学分析被常规应用于临床之前，尚需更多的研究。一项国际性专家共识会议总结认为，目前为止，尚无任何一种单一可用标志物足够作为神经内分泌肿瘤患者的诊断、预后或预测性标志物加以运用。
美国癌症联合委员会AJCC
胰腺神经内分泌肿瘤TNM分期(第8版)
来源：《AJCC癌症分期手册第八版（年）》
胰腺原发肿瘤(T)
TX肿瘤无法评估
T1肿瘤局限于胰腺，*＜2cm
T2肿瘤局限于胰腺，*2-4cm
T3肿瘤局限于胰腺，*＞4cm；或肿瘤侵犯十二指肠或胆总管
T4肿瘤侵犯邻近器官（胃、脾、结肠、肾上腺）或大血管壁（腹腔干或肠系膜上动脉）
*局限于胰腺是指肿瘤未侵犯邻近器官（胃、脾、结肠、肾上腺）或大血管壁（腹腔干或肠系膜上动脉）。肿瘤扩展
侵入胰周脂肪组织不是分期的依据。
注：多发性肿瘤应按照如下规则分类（而且应将最大的肿瘤用于定义T分类）：
?如果肿瘤数目已知，则采用T（#）；例如，pT3（4）N0M0。?如果肿瘤数目无法搞清或太多，则采用后缀m——T（m）——例如，pT3（m）N0M0。
区域淋巴结（N）
NX区域淋巴结无法评估
N0无区域淋巴结受累
N1有区域淋巴结受累
远处转移（M）
M0无远处转移
M1有远处转移
M1a转移局限于肝
M1b转移到至少一个肝外部位(如，肺、卵巢、非区域淋巴结、腹膜、骨）
M1c肝内和肝外转移均有
预后组分期
美国癌症联合委员会AJCC
嗜铬细胞瘤和副神经节瘤TNM分期(第8版)
来源：《AJCC癌症分期手册第八版（年）》
原发肿瘤（T）
TX原发肿瘤无法评估
T0无原发肿瘤证据
T1PH最大径＜5cm，无肾上腺外侵犯
T2PH最大径≥5cm或任何大小的交感性PG，无肾上腺外侵犯
T3任何大小的肿瘤伴局部侵犯周围组织（例如，肝、胰腺、脾、肾）
PH（嗜铬细胞瘤）：在肾上腺内交感性PG（副神经节瘤）：功能性副交感性PG：非功能性、常位于头颈部注：副交感性副神经节瘤不做分期，因为它们大部分为良性
区域淋巴结（N）
NX区域淋巴结无法评估
N0无区域淋巴结转移
N1有区域淋巴结转移
远处转移（M）
M0无远处转移
M1有远处转移
M1a远处转移仅限于骨
M1b远处转移仅限于远处淋巴结/肝或肺
M1c远处转移存在于骨和多个其它部位
预后分期分组
美国癌症联合委员会AJCC
肾上腺皮质癌TNM分期(第8版)
来源：《AJCC癌症分期手册第八版（年）》
原发肿瘤（T）
TX原发肿瘤无法评估
T0无原发肿瘤证据
T1肿瘤最大径≤5cm，无肾上腺外侵犯
T2肿瘤最大径＞5cm，无肾上腺外侵犯
T3任何大小的肿瘤伴局部侵犯但无邻近器官侵犯
T4任何大小的肿瘤且侵犯邻近器官（肾、膈肌、胰腺、脾或肝）或大血管（肾静脉或腔静脉）
区域淋巴结（N）
NX区域淋巴结无法评估
N0无区域淋巴结转移
N1有区域淋巴结转移
远处转移（M）
M0无远处转移
M1有远处转移
组织学分级（G）
LG低级别（≤20核分裂象/50HPF）
HG高级别（＞20核分裂象/50HPF）；TP53或CTNNB突变
预后分期分组
神经内分泌肿瘤病理诊断和报告原则
必需内容：
?肿瘤解剖部位?诊断?分级（见表1）?核分裂象和/或Ki-67?肿瘤大小?有无多中心病变?有无脉管侵犯?有无神经束侵犯?有无其它病理成分（如非神经内分泌成分）?淋巴结转移，包括阳性淋巴结数目以及送检淋巴结总数?切缘状况（报告为阳性或阴性）?根据AJCCTNM分期系统进行分期（见“分期”）
报告可选信息：
一般神经内分泌标志物的免疫组织化学染色结果
特殊肽标志物的免疫组化结果
有无非缺血性肿瘤坏死
有无异常组织学特征（如嗜酸性细胞、透明细胞、腺体形成等）
肿瘤到切缘的精确距离（如果距离小于0.5cm）
肿瘤所在器官的病理背景（如胰腺上皮内瘤变[PanIN]、ECL细胞增生）
表1神经内分泌肿瘤的分级
《WHO内分泌器官肿瘤分类》。国际癌症研究机构，里昂，年b被认为与胃肠神经内分泌肿瘤（GINET）的分类类似
功能状态
?在同一解剖部位，功能性神经内分泌肿瘤与无功能性神经内分泌肿瘤可具有相同的病理诊断，因为功能状态是根据临床症状判定的，不应对病理诊断造成变化。
免疫组化及其它辅助技术
?当获取充足肿瘤组织用于组织学检查并诊断高分化神经内分泌肿瘤时，可无需要求免疫组化及其它辅助诊断技术。?可用于判断神经内分泌分化方向的特定标志物包括嗜铬粒蛋白A（ChromograninA）、突触泡蛋白（突触素，Synaptophysin）、CD56，但近期已证实CD56的特异性不高。对分化不良的神经内分泌肿瘤或不明原发部位的神经内分泌肿瘤，进行免疫组化组合检查可有帮助（低分化神经内分泌癌病例是需要的）。?甲状腺转录因子1（TTF-1）阳性提示来源于肺，但特异性未达%，；CDX2阳性提示来源于肠；IsL1和PAX8阳性提示来源于胰腺和直肠。
分类与分级
?现存的神经内分泌肿瘤（NET）的分类方式有多种。最近WHO推出了针对胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEPNETs）的分类系统（版），代表了对统一欧洲及美国的分类方法的尝试。同时存在有多个针对不同部位的分级系统。?因此，报告中应在诊断后方的括号内注明应用的具体分类及分级系统，避免在其它系统中使用的术语和标准意义重叠引起的混乱。?确定分级的原始数据应予报告。?最重要的一点是应认识到，不管使用哪种系统，不加任何进一步限定说明的术语“神经内分泌肿瘤”或“神经内分泌癌”不足以判断预后及指导治疗，也不符合病理报告的要求。
核分裂象
?核分裂象（有丝分裂率）应根据分裂象最活跃的区域的分裂象计数确定，而且应报告为“核分裂像/10HPF”或“核分裂像/2mm2面积"。在许多显微镜下，10HPF相当于2mm2，但范围大小会有轻微变化。?注意，当取材组织不足，诸如包括FNA采集到的小量检材，妨碍得到精确的核分裂象数值时，Ki-67指数是确定增殖率的首选方法。
Ki-67指数
?Ki-67指数按照核标记最强区域（热点区域？）的阳性肿瘤细胞百分比进行报告。虽然曾有计数个肿瘤细胞的建议以确定Ki-67指数，但在常规临床操作中不具有可行性。因此，目前估计核标记指数是可接受的，但承认估计的可重复性不佳。?如果所用的核分裂象计数和Ki-67指数不一致，目前建议使用更高级别者定义分类。?病理医师应报告被用于判定分级的实际参数（例如，核分裂象、增殖指数），以便临床医生获得必要信息制定正式的治疗决策。
内分泌代谢病疾病
CK医学科普
内分泌代谢病知识架构
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内分泌代谢病分级诊疗
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