DSP广告投放运营招聘微信群 http://jdsshang.com/shenghuo/24869.html导语
胃癌（GastricCarcinoma，GC）是起源于胃黏膜上皮的恶性肿瘤。年胃癌新发病例数超过万，约76.9万人死亡，在全球恶性肿瘤中的发病率排名第五，死亡率排名第四，在我国发病率和死亡率排名均位居第三。早期胃癌患者治疗后，5年生存率可超过90%，而进展期患者治疗后，5年生存率不足30%。此外，我国早期胃癌的诊治率很低，仅约20%左右，相较日本（70%）和韩国（50%）仍有较大的差距。目前胃癌的主要诊断方法包括内镜和影像学检查，用于胃癌的定性、定位和分期诊断。内镜及内镜下活检是目前诊断胃癌的金标准。然而，内镜具有侵入性，患者的接受程度普遍较低。因此，一种非侵入、准确度高的早期胃癌筛查手段亟待开发。
近期，美国贝克曼研究所AjayGoel教授团队在MolecularCancer杂志，发表了题为"DiagnosticefficacyofcircularRNAsasnoninvasive,liquidbiopsybiomarkersforearlydetectionofgastriccancer"的研究，该研究挖掘出了与胃癌发生发展密切相关的circRNA，并且开发了基于circRNA的胃癌风险评估模型。通过性能评估发现，该模型的胃癌诊断性能非常出色，甚至对于早期的胃癌患者仍然保持着较高的诊断能力，这使得一种非侵入性的液体活检技术用于胃癌的早筛成为了可能。1）通过比较“发现集”中胃癌（GC）和对应癌旁（ANM）组织的全基因组转录谱，挖掘与胃癌发生发展密切相关的circRNA，并在对应的“验证集”中进行验证。2）将“发现集”中获得的circRNA作为胃癌的生物标志物，在血清样本的“训练集”和“验证集”中进行胃癌诊断模型的开发和验证。3）比较术前与术后血清样本中circRNA的变化情况，并在其他胃肠道恶性肿瘤中评估了该模型的诊断特异性。1）胃癌发生发展密切相关的circRNA发现和验证通过比较胃癌组织和对应癌旁组织的全基因组circRNA表达谱，发现了大量差异表达的circRNA（图1A），其中上调的有53个，下调的有26个（log2FC1，p值0.05）。为挖掘便于血液检测的胃癌筛查生物标志物，研究人员挑出了胃癌组中过表达的circRNA（图1B），此外，增加circRNA的挑选规则（log2FC2）用于提高区分胃癌的能力，最终获得了10个候选circRNA（图1C）。随后将这10个circRNA作为一个诊断panel，通过ROC曲线分析，结果显示，其AUC为1.0（图1D），这表明这些circRNA具有诊断胃癌的潜在价值。
图1挖掘胃癌发生发展相关的circRNA
随后，在一个“验证集”中（28对GC与ANM组织），通过RT-qPCR验证了这10个候选circRNA的表达差异，并通过ROC曲线分析进一步检查结果，以确定生物标志物组单独和组合区分GC和ANM的能力。逻辑回归分析发现，每个单独circRNA的诊断性能都很不错，而这些circRNA组合panel的胃癌诊断性能更为出色，其AUC为0.94（95%CI:0.88-1.00，灵敏度：75%，特异性：%，p0.），随后基于约登指数计算的cut-off值对患者风险概率进行瀑布图分析（图2B），再次证明了候选的10个circRNA组成的panel可以很好的区分GC和ANM组织。
图2circRNApanel在组织和血清标本临床队列中的验证和性能评估
2）基于组织的circRNApanel到液体活检的技术转移基于胃癌诊断的液体活检方法开发的目的，研究人员将前期筛选的10个胃癌诊断候选circRNA在血液样本的训练集（GC：92，非疾病对照：46）中进行检测，结果显示有2个circRNA（hsa_circ_和hsa_circ_）在血液中并未表达，因此在随后的分析中将其排除。通过逻辑回归分析，研究人员开发了一个基于8个circRNApanel的胃癌诊断模型，该模型在非疾病组中区分GC的AUC为0.87（95%CI:0.82-0.93，灵敏度：78.3%，特异性：78.3%，p0.，图2C）。此外，评估了该模型在血清“训练集”中胃癌诊断的灵敏度、特异性，阳性预测值和阴性预测值（表1），结果显示，在血清“训练集”中，该panel在非疾病组中区分胃癌的灵敏度、特异性以及准确度均为78%。基于该回归模型，通过约登指数计算的cut-off值对患者风险概率进行瀑布图分析（图2D），结果显示，8个circRNApanel可以有效的从非疾病对照人群中区分GC患者。
表1circRNApanel在发现、组织验证、血清训练和验证队列中的诊断性能总结
随后，在一个独立的血清“验证集”（GC：，非疾病对照：48）中，对“训练集”的逻辑回归模型进行验证。结果显示，8-circRNApanel诊断胃癌的AUC为0.83（95%CI:0.77-0.90，灵敏度：89%，特异性：62%，图2E），且瀑布图再次证明了该模型可有效的诊断胃癌（图2F）。3)基于血液的circRNApanel在不同亚组中的性能评估胃癌的早期诊断对于患者最终的生存结局影响巨大，因此研究人员首先评估了8-circRNApanel诊断早期胃癌（Ⅰ和Ⅱ期）中的性能。结果显示，在“训练集”中，早期胃癌的诊断AUC为0.87（95%CI:0.80-0.93，灵敏度：76%，特异性：78%，图3A，表1），在“验证集”中，AUC为0.82（95%CI:0.74-0.89，灵敏度：89%，特异性：60%，图3C，表1），此外，在对照、早期胃癌和晚期胃癌的人群中利用该模型计算风险评分，并使用K-W检验进行比较，结果显示不同分组的风险评分存在显著差异（“训练集”：对照组，-0.，早期胃癌：2.04，晚期胃癌：2.20，p0.0，图3B；“验证集”：对照组，0.17，早期胃癌：2.6，晚期胃癌：3.12，p0.0，图3D），这意味着，无论早期还是晚期胃癌，8-circRNApanel都有很好的诊断性能。
图3circRNApanel在诊断早期胃癌患者中的表现
8-circRNApanel在不同的肿瘤组织学（弥漫型和肠型）中是否都适用，也是一个非常有趣的问题。于是研究人员对弥漫型和肠型胃癌亚组中的8-circRNApanel诊断性能进行了评估，结果显示，8-circRNApanel在所有组织学亚型中均具有诊断GC的能力（训练集（AUC）：弥漫型，0.85，肠型，0.9，图4A左；验证集（AUC）：弥漫型，0.84，肠型，0.83，图4A右）。为了进一步评估，8-circRNApanel的诊断特异性。首先研究人员在一组前瞻性的队列中收集了胃癌患者的术前与术后的血清，检测发现7个circRNA的表达量在术后显著降低（图4B），且术后胃癌风险概率整体降低（图4C）。这表明一旦胃癌被手术切除，这些生物标志物的水平在术后血清样本的体循环中显着降低，该结果强调了这些生物标志物的特异性很好，另一方面，研究人员评估了除胃癌外其他的胃肠道癌症（结直肠癌、胰腺导管腺癌、食管鳞状细胞癌和肝细胞癌）的诊断性能。结果显示（图4D），胃癌（AUC=0.84）诊断性能显著优于其他胃肠道癌症(结直肠癌，AUC=0.53；食管鳞状细胞癌，AUC=0.68；肝细胞癌，AUC=0.58；胰腺导管腺癌，AUC=0.55)。这意味着，8-circRNApanel在胃肠道癌症中诊断胃癌的特异性非常出色。
图4基于肿瘤组织学、术前与术后标本及其在GC与其他胃肠道癌中的表达评估circRNA
本研究通过比较胃癌和癌旁组织的转录谱，筛选出了大量与胃癌发生发展相关的circRNA，并且通过血检证明了最重要的几个circRNA在血液样本中同样存在。利用逻辑回归开发了基于8-circRNApanel检测的胃癌诊断模型，并证明了其在不同分期、不同组织类型都具有很好的诊断性能。此外，通过术前、术后这些circRNA的表达情况、模型风险评估、以及多种胃肠道癌症诊断能力的比较共同证明了8-circRNApanel的诊断特异性极强。这为基于circRNA作为一种非侵入性、高通量和廉价的液体活检生物标志物的临床应用提供了一个新希望。
关于翱锐
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