白癜风早期症状图解 http://m.39.net/pf/a_4793210.html胰腺癌又被称癌王，其侵袭转移能力非常强，通常患者的五年生存率仅有7%左右。胰腺癌以其高死亡率而恶名昭著。由于缺少有效的治疗药物，开发出有效的胰腺癌治疗药物也显得非常急迫。近日，Michael以及团队开展了晚期胰腺癌治疗的II期临床研究，但结果却不尽人意。虽然该方案并未对患者产生实质性治疗效果，但是研究人员对少数的有效病例开展了深入的分子生物学研究，研究结果对对后续的胰腺癌研究产生了重要启发。该研究成果被发表在JournalforImmunoTherapyofCancer杂志上。
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研究背景
抗PD-1或PD-L1免疫治疗药物在许多癌症显示出良好治疗效果。然而，临床数据表明，抗PD-1或抗PD-L1单抗对胰腺癌的疗效不佳。胰腺癌肿瘤微环境在胰腺癌生物学中起着不可或缺的作用，包括促进肿瘤生长和抑制免疫介导的肿瘤细胞杀伤。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是Tec激酶家族中的一员，在肿瘤周围炎性基质中，肥大细胞和髓样细胞依赖BTK信号通路维持复杂的微环境。临床前研究发现，抑制BTK具有一定治疗效果，并且BTK抑制剂与吉西他滨联合使用时也观察到了对肿瘤细胞的抑制活性。基于这些发现，研究人员开启了一项II期临床试验，以评估单独使aacalabrutinib（BTK抑制剂类）或与抗帕博利珠单抗联合的疗效。
研究方法
该试验于年6月2日至年3月27日在美国12个地区开展，这是一项多中心、开放标签、随机（1：1）的临床II期试验，评估了单用BTK抑制剂acalabrutinib或与帕博利珠单抗联合在晚期胰腺癌中的疗效。入组患者为经组织学确认的转移性或局部晚期不可切除的胰腺癌，且ECOGPS评分≤1的成人患者，患者至少接受过一种全身治疗。每3周为一个疗程，患者每天2次口服acalabrutinib（mg）±帕博利珠单抗（mg，注射）。检测分析外周血中免疫标记的变化，并对异常应答者的肿瘤进行分子生物学分析
研究结果
在美国12个地区共入组77例患者，单药组和联合组分别有37例和40例。4例患者由于特殊原因而退出。最综共有73例患者接受了治疗（单药组和联合组分别为35例和38例）。中位年龄为64岁，其中77％的患者的ECOGPS为1的患者占77%，ECOGPS为0患者占23%。先前全身治疗的中位数为3（范围为1-6），其中52.1％的患者曾经接受过三种或更多种的治疗。24.7％的患者进行了胰十二指肠切除术。共有15例患者从单药治疗组转到了联合治疗组。研究结束时，没有患者继续接受研究治疗，84％的患者死亡。患者整体对治疗方案耐受性较好。单药治疗组的总缓解率为0％（95％CI：0％至10％），联合治疗组的总缓解率为7.9％（95％CI：1.7％至21.4％），如图1。从单一疗法组过渡到联合疗法组的15例患者中，总缓解率和DCR均为0％（95％CI：0％至21.8％）。研究的中位时间为3.8个月（1.5-23.8个月）。图1按疗效分层结果（单药治疗和联合治疗）临床试验过程中有2例患者表现出治疗效果，研究人员对这2例患者进行了分子生物学研究。如免疫组化研究和DNA测序等，如图2所示。应答者组织上进行的mIF分析显示肿瘤细胞PD-L1表达低，但确实在TAM上表达（图2）。先前1例特殊应答者检测到未知意义的BRCA2突变（AG），但该患者的肿瘤组织中既没有其出现细胞变化，也没有出现杂合性丧失，表明这不是病原性改变。在应答者2中未发现种系改变。此外，应答者1和2均检测出微卫星稳定型，且均未在同源DNA修复途径中表现出体细胞突变。在这两个例外的应答者中，肿瘤突变负荷和预测的新抗原负荷均低于在进行中的患者中观察到的负荷。尽管两个特殊反应者都接受了早期的活检，但在两个腹膜活检中都没有发现特殊反应者1有肿瘤。图2影响图与多重免疫组化分析PBMC的流式细胞仪分析显示，随着时间的推移，粒细胞（CD15+）持续减少，而不是单核细胞（CD14+）MDSC持续减少，治疗2–3周后中位数减少超过50％（图3A–D）。在单药治疗和联合治疗中均观察到了这些变化，这表明它可能是由acalabrutinib介导的。相反，主要在联合组中观察到CD4和CD8记忆（CD45RO+）T细胞上CD69的MFI升高所检测到的T细胞活化的证据，这表明由帕博利珠单抗介导的作用（图3E–H）。图3外周血单个核细胞中免疫细胞亚群和免疫标志物的变化
研究结论
尽管BTK抑制与PD-1抑制在动物实验中表现出优秀的治疗潜力，但在临床研究中的结果并不一致。这可能与人类胰腺癌肿瘤生物学和肿瘤微环境的巨大复杂性有关。PB的分析表明，粒细胞MDSCs随着时间的推移持续减少，这表明acalabrutinib在PB水平上可调节药效靶点。此外，联合疗法与CD4和CD8记忆T细胞的CD69表达增加有关，帕博利珠单抗可激活效应记忆T细胞。然而，由于缺乏肿瘤活检，因此无法评估肿瘤微环境中MDSC和T细胞亚群的变化，尽管突变负荷与免疫反应之间存在已知的相关性，但2例应答者均未显示出高突变负荷或错配修复缺陷。虽然acalabrutinib和帕博利珠单抗联合治疗的耐受良好，但acalabrutinib单药治疗或联合治疗的临床效果并不理想。分子生物学分析对后续研究给出重要启示，因此后续研究应该着重了解或靶向肿瘤微环境。文章来源：XueJ,CaoZ,ChengY,etal.Acetylationofalpha-fetoproteinpromoteshepatocellularcarcinomaprogression[J].CancerLetters,.预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇
